1-Freqüência
Várias doenças autosômicas recessivas vem sendo encontradas em alta freqüência em populações isoladas, que se isolaram por condições geográficas, religiosas ou culturais.
Hipótese genética mais aceita para explicar tais observações é o efeito de fundador associado à deriva genética. Esta explicação não exclui a vantagem seletiva para heterozigotos em casos de doenças recessivas.
a)Todos indivíduos homozigotos para a mesma mutação, o que sugere o efeito de fundador associado à deriva genética. As desordens que assim se comportaram ocorreram em populações relativamente pequenas e que estiveram isoladas. Houve um aumento da freqüência dos alelos mutantes pela deriva genética, assim, ao contrário do que era esperado, não ocorreu a eliminação de homozigotos para o gene deletério;
b)Mais de uma mutação foi encontrada para uma doença genética específica em uma população. Entretanto, uma das mutações encontradas era predominante, o que ainda sugere um efeito de fundador associado à deriva. As outras mutações raras observadas são constituídas de novas mutações ou mutações introduzidas por migração;
c)Mais de uma mutação foi encontrada, porém com mais de uma mutação freqüente, o que sugere uma vantagem seletiva para os heterozigotos ou a quebra de isolado.
2-Isolamento Genético
A freqüência de casamentos consangüíneos varia muito entre diferentes grupos étnicos e religiosos.
O impacto genético da consangüinidade surge como conseqüência do aumento da homozigosidade gerada por ela. Esta consangüinidade resulta em uma alta prevalência de doenças monogênicas recessivas.
O aumento da freqüência de doenças monogênicas, também, pode ocorrer, em populações isoladas que não tenham como prática o casamento entre parentes. Sendo, provavelmente, o resultado de um "pool" de genes relativamente pequeno, mantido pela ausência de migração, ou seja devido a um forte efeito de fundador. Doenças com padrão de herança poligênica, também, apresentam um aumento da prevalência em algumas populações isoladas.
O isolamento genético e a endogamia reduzem a complexidade causada pela heterogeneidade não-alélica. Nas sociedades com alta consangüinidade, freqüentemente, os núcleos familiares tendem a ser maiores, aumentando, desta forma a possibilidade de se encontrar vários indivíduos afetados no mesmo núcleo.
3-Endogamia
De acordo com a teoria genética, a endogamia leva a um aumento da homozigosidade, com conseqüente queda da heterozigosidade em todos loci.
Em tese, a prole de casamentos consangüíneos está mais sujeita a manifestar um aumento da morbidade e mortalidade, pois apresenta uma maior probabilidade de ser homozigota para um gene raro que, normalmente está bem adaptado quando em heterozigosidade, porém perde esta adaptabilidade se estiver em homozigose, é o que chamamos de "carga genética".
As doenças, em geral, têm um maior impacto na freqüência gênica quando estão associadas com uma significativa taxa de mortalidade infantil ou pré-reprodutiva, impedindo, assim, que a constituição genética dos indivíduos seja transmitida à prole.
Para avaliar o impacto da endogamia na mortalidade pré-reprodutiva em populações humanas, KHOURY e cols., em 1987, utilizaram um tratamento epidemiológico que consistia de duas medidas de associação: o risco relativo e o risco imputável.
Risco relativo (RR) é a razão de mortalidade na prole de casamentos consangüíneos pela mortalidade na prole de casamentos não consangüíneos. O risco imputável (AR) é a fração da mortalidade que pode ser prevenida com a retirada da endogamia da população e é calculado através da fórmula:
AR = p(RR - 1)/(1 + p(RR -1)),
onde p é a freqüência do "fator risco"(ex.: casamento de primeiro grau) e RR é o risco associado com o fator.
No trabalho desenvolvido por KHOURY e cols., em 1987, foi utilizado um tratamento epidemiológico na avaliação do impacto da consangüinidade na mortalidade pré-reprodutiva, a nível da saúde pública. Este estudo traz achados interessantes:
A variabilidade dos efeitos provocados pela endogamia, dependendo do nível da mesma, por exemplo, locais que apresentam prolongados e altos níveis de endogamia registram riscos relativos mais baixos se comparados com locais com baixos níveis de endogamia. Isto é consistente com a teoria genética que prediz que sob condições de altos níveis de endogamia, deve haver uma redução das freqüências alélicas para os genes letais, levando, assim, a um menor efeito da endogamia sobre a mortalidade.
Outra conclusão é a relação dos efeitos da endogamia com o nível de mortalidade da área. Em locais de alta mortalidade infantil, como conseqüência de condições ambientais adversas, o efeito da endogamia é mascarado, ao contrário, em locais onde o ambiente é mais favorável, a constituição genética desempenha um papel importante na saúde e na doença.
Entretanto, foi verificado que, diferente do que se pensava, o impacto da consangüinidade na mortalidade em termos de risco relativo é modesto e que o único grau de parentesco que gera um impacto a nível de mortalidade para efeito de saúde pública é o casamento entre primos de primeiro grau.
4-Seleção Natural
Os mecanismos responsáveis pelo aumento da freqüência de doenças autossômicas recessivas podem ser o efeito de fundador, associado ou não à endogamia, ou a presença de alguma vantagem seletiva para os heterozigotos, que é chamado de heterose.
A alta freqüência de heterozigotos não necessita ser obrigatoriamente devido à seleção. THOMPSON e NEEL, em 1997, inferiram, estatisticamente, que um alto grau de desequilíbrio genético entre dois alelos não homólogos afastados por uma distância de menos de 0,5cM é esperado em uma população em expansão, na ausência de seleção.
É muito difícil afirmar a causa do aumento de freqüências de determinadas doenças, porém há em alguns casos fortes evidências de que houve algum tipo de seleção mantendo uma alta freqüência alélica.
Chamamos polimorfismo balanceado ou seleção balanceada a manutenção de um alelo deletério através de um vantagem seletiva dos heterozigotos. Como é o caso da anemia falciforme e a malária, onde os heterozigotos para esta doenças apresentam uma vantagem seletiva sobre os indivíduos normais, que é a resistência à malária. Assim, em locais endêmicos de malária há altas taxas de anemia falciforme, devido à alta freqüência de heterozigotos.
Um outro tipo de polimorfismo encontrado é o transitório, onde a vantagem seletiva ocorre nos afetados, desta forma, através da seleção o alelo deletério irá desaparecer. Este é o caso da talassemia, onde somente os afetados são resistentes à malária, sendo assim, os pacientes talassêmicos resistem à malária, porém a seleção contra a própria doença se encarrega de eliminar o alelo.
No caso das doenças com padrão de herança ligado ao sexo, a seleção se comporta de forma diferente para o homem e para a mulher. Observa-se, nestes casos, que a pressão seletiva necessária para aumentar a freqüência gênica é menor se comparada com a necessária para aumentar a freqüência gênica nas doenças autossômicas. Um exemplo deste tipo de herança é a deficiência de Glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), onde a malária funcionou como agente seletivo. As populações expostas à malária, em gerações passadas, têm uma alta freqüência de deficiência de G6PD se comparada com populações semelhantes que não foram expostas à mesma.
Como exemplos de vantagens seletivas em heterozigotos podemos citar também a fibrose cística que, através de modelo animal, foi comprovada uma resistência a infecção por Salmonella. Pode ser que a resistência a este patógeno tenha funcionado como forte agente seletivo, protegendo contra mortes na infância por diarréia.
